W tym artykule dowiesz się o częściowym agonizmie dopaminy. Efekt ten najlepiej ilustrują Abilify (arypiprazol) i Rexulti (brekspiprazol). Te przeciwpsychotyczne/atypowe neuroleptyki drugiej generacji wyróżniają się na tle wszystkich innych atypowych leków przeciwpsychotycznych ze względu na inny mechanizm działania.
Czym różni się arypiprazol?
Większość (atypowych) leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji blokuje receptory D-2 (dopaminy-2), ale również zwykle w równym stopniu blokuje receptory 5HT-2a (serotonina-2a). Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, takie jak risperidon, zyprazydon i paliperydon, są silnymi antagonistami receptorów dopaminowych D2, podczas gdy klozapina i kwetiapina są słabymi antagonistami receptora D2.
W zależności od poziomu endogennej dopaminy i statusu sygnalizacji, arypiprazol może działać jako całkowity antagonista, umiarkowany antagonista lub częściowy agonista receptorów dopaminowych D2 (D2R), zgodnie z rzekomo stronniczą farmakologią ligandów.
Skuteczność arypiprazolu można przypisać głównie temu połączeniu częściowego agonizmu/antagonizmu w stosunku do receptorów D2R i serotoniny 5-HT1A wraz z antagonizmem w stosunku do receptorów serotoniny 5-HT2A.
Dlaczego arypiprazol jest klasyfikowany jako nietypowy?
Powodem jest arypiprazol działanie kliniczne: ryzyko wystąpienia pewnych neurologicznych działań niepożądanych, takich jak epizody ostrej sztywności mięśni (dystonia) lub mimowolnych nieprawidłowych zaburzeń ruchowych (dyskinezy) jest niskie, co sprawia, że jest oceniany jako nietypowy; w przeciwieństwie do leków przeciwpsychotycznych o wysokim ryzyku wystąpienia tego typu działań niepożądanych, które są klasyfikowane jako typowe.
Arypiprazol jest częściowym agonistą dopaminy w przeciwieństwie do antagonisty lub blokera dopaminy, jak większość leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji.
Antagonizm dopaminy
Dopamina jest jednym z neuroprzekaźników znajdujących się na poziomie przestrzeni synaptycznej, przestrzeni między neuronami. Dopamina jest uwalniana w przestrzeni synaptycznej z pęcherzyków znajdujących się w neuronie presynaptycznym, a następnie wiąże się z receptorami dopaminy na poziomie neuronu postsynaptycznego. Pomyśl o tym jako o efekcie typu klucza i zamka, w którym receptory dopaminy są zamkami, które otwierają się, gdy „klucz” dopaminy wchodzi do zamka.
Jedną z hipotez schizofrenii jest to, że w niektórych częściach mózgu w synapsach znajduje się zbyt dużo dopaminy. Uważa się, że pozytywne objawy schizofrenii są wynikiem tego, że wszystkie te „dodatkowe” cząsteczki dopaminy wiążą się z receptorami dopaminy.
Antagoniści dopaminy wiążą się z receptorami dopaminy, blokując w ten sposób wiązanie dopaminy. A bez odpowiedniego klucza, czyli dopaminy, zamek się nie otwiera; innymi słowy, ponieważ problem nadmiaru dopaminy jest korygowany na poziomie synapsy, nie ma z tego powodu żadnych negatywnych skutków (objawów pozytywnych).
Problem polega jednak na tym, że blokada dopaminy występuje w całym mózgu, podczas gdy nadmiar dopaminy w schizofrenii ogranicza się do określonych części mózgu. Co więcej, w schizofrenii, podczas gdy niektóre części mózgu podlegają nadmiarowi dopaminy, inne w rzeczywistości doświadczają deficytu dopaminy.
Antagoniści dopaminy nie tylko blokują receptory w miejscach, gdzie jest jej za dużo, ale także w miejscach, gdzie dopaminy jest za mało.
Dlatego te leki, choć skuteczne w przypadku objawów pozytywnych z powodu blokowania receptorów w obszarach mózgu zawierających zbyt dużo dopaminy, mają tendencję do zwiększania objawów negatywnych, problemów poznawczych, a także ryzyka parkinsonizmu u pacjentów przyjmujących je, z powodu blokowania dopaminy w obszarach mózgu, w których jest za mało dopaminy. Potencjalnym rozwiązaniem tego problemu jest zastosowanie częściowych agonistów.
Częściowi agoniści dopaminy
Częściowy agonista dopaminy to cząsteczka, która wiąże się z receptorem i częściowo go aktywuje. Pomyśl o tym jako o kluczu, który w pewnym sensie mieści się w zamku, aby drzwi można było obracać, ale nie całkowicie otworzyć.
Efekt częściowego agonisty dopaminy jest mniejszy niż pełny efekt dopaminy, ale większy niż całkowity brak efektu, co ma miejsce, gdy receptor jest całkowicie zablokowany. Innymi słowy, efekt częściowy.
Ten częściowy efekt oznacza, że gdy wokół arypiprazolu (częściowego agonisty dopaminy) znajduje się zbyt dużo dopaminy, poprzez zajęcie przestrzeni dopaminy na receptorach i ich tylko częściową aktywację, faktycznie zniweluje efekt nadmiaru dopaminy.
Oznacza to również, że w sytuacjach, gdy w pobliżu jest zbyt mało dopaminy, aby aktywować wszystkie dostępne receptory, arypiprazol faktycznie wiąże się z niezajętymi receptorami, a jego działanie, nawet jeśli tylko częściowe, jest teraz dodawane do efektu dopaminy w synapsie, aby uzyskać wzrost netto o działanie dopaminergiczne synapsy pozbawionej dopaminy.
Podsumowując, arypiprazol, jako częściowy agonista dopaminy, działa jako modulator efektów dopaminy. Gdy jest obecny, zmniejsza skutki zarówno nadmiaru dopaminy (poprzez zmniejszenie działania dopaminy, gdy jest jej za dużo), jak i deficytu (poprzez zwiększenie działania dopaminy, gdy jest jej za mało).